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砜的有机催化不对称脱氧获得了手性亚磺酰基化合物!
在过去的几十年里，有机催化不对称合成取得了很大的成就，被认为是获得手性分子最有效的方法之一。譬如已经开发了许多有效的方法，来实现手性亚磺酰化合物的对映选择性合成。然而，六价砜的对映选择性脱氧以形成手性亚磺酰基化合物仍然是不对称合成和有机硫化学领域的主要挑战之一。
鉴于此，重庆大学闫海龙教授、蓝宇教授以及秦文灵讲师证明了有机催化和将氰基纳入砜中的协同作用，产生了一个手性亚砜物种作为活性中间体。然后，使用醇类作为亲核剂，可以获得广泛的具有高对映选择性的手性亚磺酸盐，随后的转化可以集体制备各种手性亚磺酰化合物。密度函数理论计算表明，催化循环包括奎宁协助的1,2-氰基基团转移、碱协助的醇分子间取代以及活性催化剂的再生。对映选择性是由氰基迁移步骤决定的。相关研究成果以题为“Organocatalytic asymmetric deoxygenation of sulfones to access chiral sulfinyl compounds”发表在最新一期《Nature Chemistry》上。
Figure 1. 示意图
【背景介绍】
在有机硫化学领域，尽管砜类的直接脱氧提供了一种理论上直接的方法来获得亚磺酰基衍生物，但这种转化从未作为获得手性亚磺酰基化合物的实用途径出现过（图1a）。迄今为止，六价砜衍生物脱氧的主要挑战是过度还原副反应产生的产物混合物。此外，立体控制和热力学限制阻碍了砜向手性亚磺酰基物质的转化。由于手性亚磺酰基化合物如亚磺酸盐、亚砜和其他衍生物在药物和不对称合成中的重要作用（图1b）)，迫切需要开发一种催化不对称方法，用于通过脱氧过程从六价砜制备对映纯亚磺酰基衍生物。本文报道了有机催化和将合适的离去基团加入到磺酰基中的协同作用，使手性亚磺酸盐物种的形成成为可能，然后经过亲核取代，获得各种具有高对映选择性的手性亚磺酸盐化合物（图1c）。
图 1. 砜的对映选择性脱氧和设计蓝图
【实验设计与机理研究】
作者提出，在手性催化剂存在下，与六价砜的硫中心连接的合适离去基团将为预期的对映选择性脱氧过程提供理想的驱动力。因此作者评估了具有不同类型离去基团的六价硫源，来证明所提出的转化（图2a）。在典型的角酰胺催化剂存在下，将4-甲基苯磺酰硒酸硒苯酯(HS-1)、4-甲基苯磺酰异氰酸酯(HS-2)和对甲苯磺酰氰(2a)分别溶解在二氯甲烷中用于红外(IR)光谱分析。只有2a的特征峰被改变了，观察并记录了两个变化的特征红外峰（图2b）。首先，氰基三键的特征吸收峰从2184逐渐移动到2141cm-1。其次，砜的特征峰(1,174cm-1)在1.5小时内逐渐消失。此外，1068cm-1处的新峰归因于亚磺酸盐I的特征吸收（图2c）。作者利用丙二酸二乙酯(N-1)、1H-吲哚(N-2)和炔丙醇(S1a)等亲核试剂将中间体I原位捕获，得到所需的四价手性亚磺酰基衍生物。其中，S1a被发现是与I反应的最佳对应物，并以46%的收率得到所需的手性亚磺酸盐，对映体比为86.5:13.5（图2d）。为了进一步探索这种对映选择性亚磺化过程的机制，作者合成了18O标记的炔丙醇[18O]S1以追踪这种转化的可能途径（图2e）。在最终产物[18O]P3中检测到18O，表明中间体I的OCN被醇取代。该结果证明亲核取代参与了该立体选择性亚磺化。
图 2. 反应设计和可能的机理
基于上述观察，作者提出了这种立体选择性亚磺化过程的机理（图2f）。首先，催化剂A通过氢键与2a相互作用，由于催化剂的碱性，导致2a裂解形成中间体M-1。接下来，从络合物M-1生成手性对甲苯亚磺酰基氰酸酯(M-2)，然后用醇进行亲核取代，得到手性亚磺酸酯P3和异氰酸(HNCO)作为副产物。同时，催化剂被再生。密度泛函理论（DFT）计算进一步验证了所提出的机理（图3），根据理论计算，对映选择性是由氰基迁移步骤决定的。
图 3. 反应机理的研究
【通用方法】
亚磺酰基为获得的手性亚磺酸盐的功能化提供了一种通用方法（图4）。所得产物可作为合成不同类型手性亚磺酰基化合物的通用前体。比如P3e可以通过亲核取代转化为含有腈、酰胺和缩醛等官能团的手性亚砜，或者与苄基锂和叔丁胺处理后，以高产率和对映纯度提供了亚磺酰胺等等（图4）。
图 4. 合成变换
【总结】
本文描述了一种实用的不对称合成富含对映体的亚磺酰化合物的方法，其产率适中至良好，且具有高对映选择性。值得注意的是，该方法在构建带有四价硫立体中心的手性有机化合物时涉及一个对映选择性的脱氧过程。机理研究表明，连接到磺酰基的氰基首先经历了从硫到砜的一个氧原子的对映选择性迁移。随后被醇类亲核取代，得到具有高度立体控制的手性硫酸盐。所制备的手性硫酸盐可以很容易地转化为相应的手性硫化物、亚磺酰亚胺、亚磺酰胺、磺酰亚胺和手性异构砜，并且具有高产率和对映纯度。DFT研究证明了该反应机制。根据理论计算，对映选择性是由氰基迁移步骤决定的。
【作者简介】
闫海龙，重庆大学药学院院长，天然产物全合成与创新药物研究重庆市重点实验室副主任、教授、博士生导师。主要从事不对称有机小分子催化方向的研究，其团队秉承简洁、高效不对称合成理念，通过对底物的设计和催化剂的改进，开发不对称合成的新方法、新策略。课题组成立以来，已陆续在国际著名刊物上发表学术论文四十余篇，其中包括J. Am. Chem. Soc. 6篇，Angew. Chem. Int. Ed. 9篇，Nat. Commun. 1篇，Org. Lett. 8篇，Adv. Synth. Catal. 2篇，Chem. Eur. J. 2篇等。部分研究成果作为亮点被Synfacts等刊物评述。2019年入选中组部“万人计划”青年拔尖人才，同年获得国家自然基金委优秀青年科学基金。
蓝宇，重庆大学化学化工学院教授，博士生导师，现任理论与计算化学重庆市重点实验室主任。在理论计算有机化学、金属有机化学等领域从事多年研究工作。提出了基于构建共价键和转化合成单元的机理分析方法，并应用于大量过渡金属催化和小分子催化偶联反应机理研究中，提出了一条全面系统的有机化学反应机理研究新模式。
来源： 高分子科学前沿
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