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肠上皮细胞(IECs)是宿主细胞与众多外源抗原之间的主要屏障；目前尚不清楚IEC如何在保持对食物的免疫耐受的同时诱导对病原体的保护性免疫。
2023年6月15日，中国科学技术大学朱书，田志刚及耶鲁大学Richard A. Flavell等团队合作（何恺鑫、万婷婷、王德财和胡冀同学为本论文的共同第一作者）在Cell在线发表题为”Gasdermin D licenses MHCII induction to maintain food tolerance in small intestine“的研究论文，该研究发现IECs积累了一个不易识别的GSDMD的13-kD N端片段，该片段在响应膳食抗原时被caspase-3/7切割。
与30-kD GSDMD裂解片段不同，IEC积累的GSDMD裂解片段易位到细胞核，诱导CIITA和MHCII分子的转录，进而诱导上小肠的Tr1细胞凋亡。用caspase-3/7抑制剂处理的小鼠、抗caspase-3/7切割的GSDMD突变小鼠、IECs中MHCII缺乏的小鼠和Tr1缺乏的小鼠都表现出食物耐受表型的破坏。总之，该研究支持GSDMD的差异切割可以被理解为控制小肠免疫与耐受的调节枢纽。
对食物失去正常的免疫耐受性最明显与食物过敏(如花生、鸡蛋和牛奶)和乳糜泻有关。目前尚不清楚保护性免疫是如何被诱导对抗病原体，同时仍保持对食物的免疫耐受的，对这些过程的更深入了解将有助于开发针对肠道感染、炎症和过敏状况的治疗方法。免疫耐受的研究主要集中在大肠中的共生细菌上，并涉及抗原呈递细胞(如CD103+树突状细胞(DC)和ILC3s)诱导具有调节功能的T细胞，对食物免疫耐受的机制研究较少。
一项开创性的研究表明，饮食抗原通过维持肠道中的调节性T细胞来诱导免疫耐受，而食物抗原特异性T细胞倾向于形成一组缺乏炎症功能的低反应性T辅助细胞亚群。除了典型的抗原提呈细胞(如DC)外，小肠上皮细胞(IECs)也被报道在小肠中形成具有调节性的IL10+CD4+T细胞群。然而，IEC中信号转导如何诱导对食物的免疫耐受仍然未知。
文章模式图（图源自Cell）
Cleaved Gasdermin D (GSDMD)是焦亡的“刽子手”蛋白，焦亡是细胞死亡的一种裂解形式，引发细胞自杀，是免疫防御外来抗原的重要方面。先前的研究已经研究了GSDMD在骨髓细胞如巨噬细胞和DC中的作用。然而，尽管有公开的表达数据和观察结果，GSDMD在IECs中表达非常高，但只有少数研究检查了GSDMD在IECs中的潜在作用，这些研究显示，在远端小肠和结肠中，微生物或危险信号诱导的促死亡或细胞因子释放功能。
然而，在上小肠中，研究人员发现IEC积累了一个意想不到的13kD GSDMD片段，该片段被caspase-3/7切割，以响应蛋白质膳食抗原。13kD N端GSDMD裂解片段易位到细胞核，诱导IECs中CIITA和主要组织相容性复合体II类(MHCII)分子的转录，进而诱导1型调节性T细胞维持对食物的免疫耐受。携带小肠抗裂变异GSDMD的小鼠破坏了对食物的免疫耐受，但不影响焦亡，这表明GSDMD在食物耐受中起重要作用，这与GSDMD介导炎症性焦亡的典型作用不同，后者是由caspase-1/11介导的，对微生物或危险信号作出反应。
参考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00577-9#%20
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